График работы:
E-mail:
Отдел продаж
Консультация
Репродуктивный гормон кисспептин (кодируемый геном KISS1/Kiss1) в настоящее время является хорошо зарекомендовавшим себя организатором репродуктивных гормонов. Помимо гипоталамуса, кисспептин также экспрессируется в лимбических и паралимбических областях мозга, которые являются областями нейробиологической сети, вовлеченными в сексуальное и эмоциональное поведение. В настоящий момент формируется более полное представление об экстрагипоталамической передаче сигналов кисспептином и сложной роли кисспептина как первичного медиатора репродуктивного поведения, включая обонятельные предпочтения партнеров, копулятивное поведение, слух, настроение и эмоции. Растущий объем исследований, начиная с рыбок данио и заканчивая людьми, показал, что кисспептин участвует в выработке репродуктивных гормонов, оказывая общее положительное влияние на это репродуктивное поведение. В данной статье рассматривается литература, касающаяся кисспептина и его контроля репродуктивного поведения. В совокупности эти данные значительно улучшают наше понимание интеграции репродуктивных гормонов и поведения и обеспечивают основу для терапии на основе кисспептина для лечения психосоматических расстройств [1].
Рис. 1. Краткое описание гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы,
включая анатомическое положение. E2 = эстрадиол; Testo = тестостерон [23].
Кисспептин, в совокупности описывающий нейропептиды, отщепленные от его 145-аминокислотного полипептидного предшественника (кодируемого геном KISS1/Kiss1), является ключевым регулятором репродуктивной функции. Существует несколько изоформ с общим концом RF-амида C, включая кисспептин (KP) -54, KP-14, KP-13 и KP-10 (суффикс, обозначающий количество аминокислот), хотя существуют некоторые споры относительно того, в какой степени каждая изоформа присутствует естественным образом [2,3]. Кисспептин является эндогенным лигандом рецептора кисспептина (KISS1R/Kiss1r) [1]. Все изоформы обладают способностью активировать рецептор кисспептина благодаря общей С-концевой декапептидной последовательности, хотя KP-54, по-видимому, является наиболее распространенным пептидным продуктом в кровообращении человека [3].
Кисспептин первоначально был идентифицирован как ген-супрессор метастазирования (ранее известный как метастин) в клеточных линиях меланомы. Однако крупные исследования показали, что KISS1/KISS1R-инактивирующие мутации у людей или делеции, нацеленные на Kiss1r, у трансгенных мышей приводят к фенотипу задержки полового созревания и идиопатическому гипогонадотропному гипогонадизму [4,5,6]. И наоборот, активирующие мутации в KISS1R вызывают центральное преждевременное половое созревание [7]. Эти ключевые наблюдения установили важную роль, которую кисспептин играет во времени полового созревания и регуляции оси HPG.
Несколько важных исследований расширили наше понимание роли кисспептина в оси HPG. Нейроны кисспептина в гипоталамусе проецируют волокна в преоптическую область, которая богата нейронами гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH), примерно на 90-95% экспрессирующими Kiss1r [1,8]. Эти нейроны при стимуляции циркулирующим кисспептином высвобождают эндогенный ГнРГ, который, в свою очередь, действует на переднюю долю гипофиза, приводя к высвобождению гонадотропинов: лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Этот каскад в конечном итоге завершается высвобождением половых стероидов из гонад. В соответствии с этим, центральное и периферическое введение экзогенного кисспептина стимулирует этот репродуктивный каскад как у животных, так и у людей [1]. Кроме того, введение антагониста ГнРГ устраняет стимулирующий эффект кисспептина, демонстрируя, что кисспептин находится на вершине оси HPG. Более того, у грызунов нейроны кисспептина в дугообразном ядре (ARC) демонстрируют эпизоды синхронизированной активности, которые коррелируют с пульсирующей секрецией ЛГ, указывая на то, что эти кисспептиновые нейроны действительно являются генератором импульсов ГнРГ в гипоталамусе [9]. В соответствии с этим, Кларксон и др. из лаборатории Хербисона также элегантно продемонстрировали, что избирательная оптогенетическая активация дуговых кисспептиновых нейронов генерирует импульсы ЛГ, тогда как ингибирующие оптогенетические стратегии приводят к подавлению пульсации ЛГ [9]. Возможная роль этой эндогенной ритмической секреции кисспептина в поведении еще предстоит изучить.
Рис. 2. Структура белка кисспептина и GPR54, полученного от человека. (А)
Пре-про-кисспептин и путь протеолитического расщепления,
приводящий к образованию активных кисспептинов (кп-54, кп-14, кп-13 и кп-10).
Kp-10 имеет минимальную длину для полной стимуляции GPR54 (B) Структура GPR54 представлена
в виде плазматической мембраны с семью трансмембранными спиралями,
внеклеточным N-концевым доменом и заканчивается C-концевым цитоплазматическим доменом [24].
Сигнальный путь кисспептина обеспечивает захватывающую терапевтическую мишень при гормональных нарушениях репродуктивной функции, появляются многообещающие данные. Потенциальные терапевтические вмешательства включают стимуляцию оси HPG у женщин с гипоталамической аменореей, обращение вспять вызванной гиперпролактинемией ацикличности яичников и запуск овуляции у женщин с бесплодием, в том числе у женщин с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников во время оплодотворения in vitro [1]. Учитывая, что кисспептин изначально был идентифицирован как обладающий противометастатическим действием, аналоги кисспептина TAK-448 и TAK-683 стали новыми потенциальными терапевтическими подходами для подавления уровня тестостерона при раке предстательной железы. Более поздние работы предполагают, что терапия на основе кисспептина также может играть роль в психосексуальных расстройствах и настроении.
Периферическая экспрессия кисспептина
У людей значительная экспрессия кисспептина была обнаружена в плаценте, поджелудочной железе, яичниках и печени, что продемонстрировано количественным анализом обратной транскриптазно-полимеразной цепной реакции [1,10]. В дополнение к этим вышеупомянутым участкам, заметная экспрессия рецептора кисспептина также была выявлена в сердце и скелетных мышцах с помощью нозерн-блот-анализа [2,10].
Экспрессия гипоталамуса
Кисспептин был локализован в двух основных популяциях нейронов гипоталамуса грызунов, как продемонстрировала гибридизация in situ: в дуге и ростральной перивентрикулярной области третьего желудочка (RP3V) [1]. Нейроны кисспептина в RP3V грызунов являются сексуально диморфными с преобладанием женщин. Кроме того, у некоторых короткоживущих самок грызунов, таких как сибирский хомяк, в летние фотопериоды кисспептин высоко экспрессируется в RP3V с низкой экспрессией в ARC, тогда как заметное изменение происходит в зимние фотопериоды. Таким образом, это дает представление о способности гипоталамических кисспептиновых нейронов передавать репродуктивно значимые стимулы к оси HPG, чтобы поддерживать размножение в благоприятных условиях окружающей среды.
В тканях гипоталамуса человека, собранных при вскрытии у женщин в пременопаузе и постменопаузе, нейроны кисспептина расположены преимущественно в нижнечелюстном ядре (эквивалентно дуге грызунов), со значительным увеличением как размера, так и количества нейронов в постменопаузе [11]. Дальнейшие исследования демонстрируют половой диморфизм со значительно большим количеством волокон кисспептина в нижнечелюстном ядре и ростральной преоптической области у женщин по сравнению с мужчинами [1].
Экстрагипоталамическая экспрессия
Значительная экспрессия кисспептина была продемонстрирована в ключевых лимбических и паралимбических областях мозга. У людей экспрессия кисспептина и рецепторов кисспептина локализована в медиальной миндалине (MeA), поясной извилине, бледном шаре, гиппокампе, медиальной лобной извилине, прилежащей части, парагиппокампальной извилине, путамене и таламусе [1,3]. У грызунов нейроны и рецепторы кисспептина расположены в областях, включающих МЭА, гиппокамп, полосатое тело и таламус.
Экспрессия кисспептина в MeA грызунов имеет половой диморфизм с более высокими уровнями у взрослых самцов, чем у самок в диэструсе [1,12]. Предполагается, что это объясняется половыми различиями в циркулирующих андрогенах, при этом заднедорсальное ядро медиальной миндалины (MePD) имеет больший объем у самцов грызунов, чем у самок, которое после кастрации уменьшается до женских размеров. Интересно, что экспрессия МэА кисспептина варьируется в зависимости от цикла эструса и достигает максимума в период проэструса, но все еще ниже, чем у самцов грызунов [12].
Изучая функциональную роль передачи сигналов кисспептином в миндалине, в недавнем исследовании использовалась МРТ с обогащением марганцем для картирования активности нейронов в миндалине грызунов в ответ на введение кисспептина [13]. Периферическое введение кисспептина приводит к модуляции интенсивности сигнала в миндалине с сопутствующим одновременным увеличением циркулирующего ЛГ. Кроме того, прямое интрамедиальное введение кисспептина в миндалину стимулирует секрецию ЛГ, в то время как, наоборот, интрамедиальное введение антагониста кисспептина в миндалину снижает секрецию ЛГ и пульсацию [1,13]. Это свидетельствует о том, что экстрагипоталамическая передача сигналов кисспептином, особенно в миндалине, модулирует секрецию полового гормона HPG.
Используя флуоресцентную иммуногистохимию, недавнее исследование на грызунах предоставило дополнительные механические данные, касающиеся нейронов миндалины, содержащих кисспептин, определив, что они получают вазопрессинергические и дофаминергические нейрональные сигналы, которые могут служить предполагаемыми медиаторами [1]. Это имеет функциональное значение, поскольку предполагает взаимодействие с ключевыми поведенческими нейропептидами, участвующими в социальном поведении и контроле мотивации.
Открытие, что передача сигналов кисспептином присутствует в лимбических областях мозга, таких как миндалина грызунов и человека [1,2], которые являются областями нейробиологической сети, вовлеченными в в сексуальном и эмоциональном поведении подтверждается гипотеза о том, что система кисспептина может модулировать эти функции.
Размножение имеет фундаментальное значение для выживания каждого вида и требует тщательной синхронизации разнообразного набора нервных, эндокринных и связанных с ними форм поведения. Первостепенной целью является обеспечение того, чтобы спаривание происходило с оптимальным партнером в наиболее подходящее время и в наиболее подходящем месте. Благодаря растущему числу исследований мы теперь начинаем понимать, что кисспептин не только является главным регулятором оси HPG, но и играет решающую роль в контроле репродуктивного поведения.
Обоняние
Сенсорные стимулы играют важную роль в модуляции социального и эмоционального поведения, а также в развитии межличностных отношений. Одним из ключевых факторов является обоняние. Обонятельная луковица, включающая основную и вспомогательную обонятельные системы, является ключевой областью переднего мозга позвоночных (в том числе у человека), участвующей в обнаружении обонятельных сигналов. Сюда входят феромоны, которые являются химическими факторами, зависящими от вида и пола, участвующими в управлении сексуальным и социальным поведением. Основная обонятельная система грызунов берет начало в основном обонятельном эпителии (MOE), в то время как вспомогательная обонятельная система включает вомероназальный орган (VNO) и вспомогательную обонятельную луковицу (AOB).
Нейроны кисспептина у грызунов RP3V активируются запахами мочи самцов (но не самок) у самок мышей. В соответствии с этим, повышенная экспрессия кисспептина (измеряемая с помощью c-Fos-иммунопозитивных Kiss1‐экспрессирующих клеток) в RP3V самок крыс также возникает в ответ на испачканное самцами постельное белье, но не при контакте с чистым или испачканным самками постельным бельем [14]. Кроме того, повышенная экспрессия кисспептина при воздействии мужских запахов вызывает усиленный выброс ЛГ [14], обеспечивая функциональную значимость, демонстрируя, что кисспептин может интегрировать обонятельные сигналы с осью HPG.
Точный обонятельный входной путь к нейронам кисспептина RP3V у самок грызунов появился совсем недавно, что было продемонстрировано селективной абляцией VNO (путем хирургической резекции) и / или MOE (путем интраназальной инфузии раствора сульфата цинка). Использование c-Fos в качестве маркера активации нейронов кисспептином, удаление VNO (но не абляция MOE), полностью устраняет способность мужских запахов активировать нейроны кисспептином RP3V. Таким образом, это указывает на то, что обонятельный входной путь к нейронам кисспептина RP3V происходит через VNO у грызунов.
При более детальном изучении анатомических путей грызунов с использованием ретроградных и антероградных микроинъекций индикаторных нейронов была выявлена взаимная связь между нейронами кисспептина AOB и миндалины. Кроме того, нейроны кисспептина миндалины также проецируются на нейроны GnRH в преоптической области, что продемонстрировано двойной иммунофлуоресцентной гистохимией [15]. Таким образом, это исследование предоставляет доказательства существования нервной цепи, посредством которой нейроны миндалины, содержащие кисспептин, интегрируют обонятельные сигналы с осью HPG у грызунов. Данные свидетельствуют о том, что передача сигналов кисспептином также имеет решающее значение в поведенческих реакциях на обонятельные сигналы, в частности, на предпочтение обонятельного партнера, как подробно описано в следующем разделе.
Предпочтение партнера
Обязательным условием репродуктивного успеха у видов млекопитающих является установление предпочтения партнера, ведущего к спариванию с противоположным полом. Как обсуждалось в предыдущем разделе, обонятельные сигналы, особенно видовые и гендерно-специфичные феромоны, запускают сексуальные сигналы между потенциальными партнерами. Передача сигналов кисспептином стала ключевой в модулировании предпочтений сексуального партнера.
Интактные в гонадном отношении самцы с заменой тестостерона у мышей с нокаутом Kiss1r самцов не проявляют предпочтения к обонятельному партнеру, несмотря на нормосмию, о чем свидетельствует сопоставимое количество времени на исследование самцов и самок мышей. Это демонстрирует, что неповрежденная сигнальная система рецепторов кисспептина имеет решающее значение для обонятельных предпочтений мужчин-партнеров. Происходит ли подобное наблюдение у самок мышей с нокаутом Kiss1r, в настоящее время неизвестно.
Рис. 3. Клеточная сигнализация Кисспептина/GPR54 и физиологическая роль в менструальном цикле. А) GPR54 и внутриклеточная сигнализация. GPR54 связан с белком Gq/11, когда кисспептин стимулирует его рецептор, Gq/11 активирует фосфолипазу С (PLCβ), которая гидролизует фосфатидилионозитол 4,5-бисфосфат (PIP2), производя вторичные сообщения инозитол 1,4,5-трисфосфат (IP3) и диацилглицерин (DAG). IP3 стимулирует эндоплазматический ретикулум (ER) для мобилизации кальция (Ca2+). Повышение внутриклеточного уровня Ca2+ активирует кальций-зависимые сигнальные пути в нейронах GnRH. DAG активирует кальций-зависимую протеинкиназу С (PKC), которая активирует внеклеточные киназы 1 и 2, регулируемые сигналом (ERK1 и ERK2). Б) Роль кисспептина в пульсе ЛГ. ГнРГ стимулирует гипофиз (1), который высвобождает ФСГ и ЛГ (2), которые стимулируют рост фолликулов и начинают вырабатывать эстрадиол (3). Эстрадиол подавляет гипоталамо–гипофизарно-гонадную систему (3). В поздней фолликулярной фазе, когда основной фолликул достигает увеличения уровня эстрадиола примерно на 12 мм и стимулирует нейроны кисспептина (Kp), которые имеют рецептор эстрадиола (ER), высвобождающий кисспептин (4). Нейроны Kp стимулируют нейроны GnRH (5), которые индуцируют высвобождение ЛГ (7), овуляцию (8) и развитие желтого тела (9). Желтое тело вырабатывает прогестерон, эстрадиол и ингибин А, которые подавляют гипоталамо–гипофизарно–гонадную ось (10). [24].
В тесном согласии с этим, в недавнем исследовании использовалась фармакосинтетическая методика DREADDs (дизайнерские рецепторы, активируемые исключительно дизайнерскими лекарствами) для селективной активации кисспептиновых нейронов в MePD мышей-самцов [16]. Это исследование выявило, что активация кисспептиновых нейронов MePD, вызванная DREADD, приводит к значительному улучшению предпочтений партнеров, о чем свидетельствует показатель предпочтений, более чем вдвое превышающий показатель при контроле [16]. Это демонстрирует важную роль нейронов кисспептина MePD в выборе партнера.
Появились недавние данные о аналогичной критической роли передачи сигналов кисспептином в предпочтении партнеров самками грызунов. Подвергшиеся овариэктомии и замене гормонов (эстрогеном и прогестероном) самки мышей с нокаутом Kiss1 не демонстрируют предпочтения партнера, ориентированного на самца, во время теста с тремя боксами, в котором подопытная мышь-самка находилась в центральном отсеке, а интактный самец и самка с эструсом – в боковых отсеках [17]. Однако однократная периферическая инъекция кисспептина восстанавливает сильное мужское предпочтение, о чем свидетельствует увеличение времени, проведенного самкой подопытной мыши, засовывающей нос в отверстия перегородки перед мужским стимулом или обнюхивающей их в течение 10-минутного периода наблюдения. Вирусная абляция нейронов кисспептина RP3V (путем двусторонних стереотаксических инъекций в RP3V аденоассоциированного вируса, кодирующего Cre рекомбиназозависимую каспазу) приводит к тому, что женщины Cre + также не проявляют каких-либо предпочтений, направленных на мужчин. Однако этот поведенческий дефицит устраняется после однократной периферической инъекции кисспептина [17], что подтверждает ключевую роль передачи сигналов кисспептина RP3V в предпочтении партнера самками грызунов.
Для дальнейшего изучения этого вопроса была использована линия мышей GnRH:: Cre; DicerloxP /loxP, в которой мыши демонстрируют фенотип, характеризующийся прогрессирующей потерей синтеза и секреции ГнРГ в постнатальном периоде [17]. Эти мыши не проявляют предпочтения, ориентированного на мужчин, которое проходит после однократной периферической инъекции ГнРГ, но не кисспептина [17]. Это означает, что в дополнение к кисспептину передача сигналов ГнРГ необходима для выбора партнера у самок грызунов.
В совокупности эти исследования подчеркивают, что кисспептин играет решающую роль в модуляции предпочтения партнера как у самцов, так и у самок грызунов. В частности, до настоящего времени было показано, что передача сигналов кисспептином в MePD мышей-самцов и RP3V мышей-самок играют ключевую роль, и необходимы дальнейшие исследования для выявления возможного полового диморфизма.
Прослушивание
Многие брачные ритуалы включают голосовое общение в качестве ключевого компонента. Недавно был изучен эффект самцов мышей, испускающих “ультразвуковую вокализацию”, подобную песне, для облегчения сексуального контакта, и влияние, которое это оказывает на активность нейронов, вырабатывающих кисспептин, у самок [18]. В этом исследовании активацию нейронов кисспептином оценивали с использованием иммуноцитохимии с двойной меткой для определения фосфорилирования кисспептина и белка, связывающего элементы ответа cAMP (pCREB). Количество кисспептиновых нейронов в дуге, экспрессирующих pCREB, значительно увеличивается после воздействия USV мышей-самцов по сравнению с контрольным шумом, и это коррелирует со временем, затраченным самкой на поиск самца, излучающего USV [18]. обеспечивая поведенческую функциональную значимость. Таким образом, это наблюдение описывает функциональный путь, с помощью которого передача сигналов кисспептином способна опосредовать слуховые сигналы для активации репродуктивной функции и поведения. Необходима дополнительная работа для изучения влияния USV на последующие репродуктивные гормоны.
Женское репродуктивное поведение
Как подробно описано в предыдущих разделах, обонятельные и слуховые сигналы стимулируют нейробиологические цепи, позволяющие распознавать представителей противоположного пола. Это облегчает ряд форм репродуктивного поведения, которые действуют как важные предшественники размножения. У самок млекопитающих, не относящихся к приматам, тактильные стимулы самцов приводят к тому, что самка принимает лордозную позу, решающую для репродуктивного успеха, характеризующуюся вентральным изгибом позвоночника и приподнятием бедер для облегчения проникновения полового члена.
Как у самок мышей с нокаутом Kiss1 после овариэктомии, так и у самок мышей, получающих стереотаксическую инъекцию для острой абляции нейронов кисспептином RP3V, не наблюдается нормального поведения при лордозе, несмотря на замену эстрогена и прогестерона [17]. Однако в обоих случаях этот дефицит нормализуется после однократной периферической инъекции кисспептина. Кроме того, оптогенетическая активация нейронов кисспептина RP3V приводит к активированию нейронов кисспептина и вызывает реакцию лордоза [17]. В совокупности эти наблюдения из этого основополагающего исследования иллюстрируют жизненно важную роль кисспептина в регулировании ключевого копулятивного поведения при лордозе у самок мышей.
Напротив, когда овариэктомированным мышам с нокаутом Kiss1r заменяют гормоны (эстрогеном и прогестероном), они демонстрируют нормальное женское сексуальное поведение, включая лордоз. Это означает, что рецептор кисспептина (в отличие от кисспептина) не важен для нормального сексуального поведения женщины, но необходима адекватная замена половыми стероидами. Поскольку кисспептин может действовать через рецепторы нейропептида FF для модуляции активности нейронов, которая не зависит от Kiss1r у грызунов; это говорит о том, что кисспептин может также действовать на другие рецепторы для контроля поведения при лордозе.
Чтобы проанализировать схему лордоза ниже по течению от нейронов кисспептина, GnRH:: Cre; DicerloxP / loxP (заменены эстроген и прогестерон), когда мыши неспособны синтезировать и секретировать GnRH во взрослом возрасте, демонстрируют неизмененное поведение при лордозе [17]. Это указывает на то, что в отличие от ранее детализированной зависимости от ГнРГ при выборе обонятельного партнера, опосредованного кисспептином, лордоз, опосредованный кисспептином, не зависит от передачи сигналов ГнРГ.
В соответствии с данными о том, что поведение при лордозе не зависит от последующей передачи сигналов ГнРГ, были исследованы альтернативные нейромедиаторы, включая оксид азота (NO). У самок мышей с нокаутом нейронной синтазы оксида азота (nNOS) не наблюдается поведения, связанного с лордозом [17]. Однако, в то время как периферическая инъекция донора NO восстанавливает поведение при лордозе у мышей с nNOS-нокаутом, периферическая инъекция кисспептина или ГнРГ этого не делает [17]. Это подразумевает, что механизм, контролирующий поведение при лордозе, зависит от передачи сигналов оксида азота, действующего ниже по потоку от нейронов кисспептина. Согласно этому, нейроны NOS в преоптической области экспрессируют рецепторы кисспептина, и высвобождение не требуется для кисспептинзависимого преовуляторного действия нейронов GnRH [1]. В совокупности эти наблюдения устанавливают, что взаимодействие между кисспептином и нижестоящим NO регулирует поведение при лордозе у грызунов, а также играет роль в секреции репродуктивных гормонов через ГнРГ.
В совокупности эти результаты подтверждают решающую роль передачи сигналов кисспептином в управлении ключевым копулятивным поведением при лордозе у самок мышей. В частности, данные подтверждают, что поведение при лордозе, опосредованное кисспептином, не зависит от передачи сигналов GnRH, но зависит от последующей передачи сигналов NO.
Мужское репродуктивное поведение
Как и у женщин, репродуктивное поведение мужчин действует как важные предпосылки для размножения. У большинства млекопитающих обонятельные сигналы запускают различные формы репродуктивного поведения, включая сексуальное возбуждение, эрекцию, толчки тазом, интромиссию и эякуляцию.
Самцы мышей с нокаутом Kiss1r не демонстрируют мужского сексуального поведения, о чем свидетельствует неспособность садиться, толкаться или эякулировать [19]. Однако замена тестостерона исправляет ситуацию, поскольку эти мыши демонстрируют устойчивое мужское сексуальное поведение, сравнимое с дикими типами с точки зрения установки, толчков и интромиссий. Интересно, что доля эякулирующих самцов ниже у мышей с нокаутом, замененным тестостероном, Kiss1r – с нокаутом по сравнению с дикими типами, несмотря на более интенсивные схватки. Однако это, вероятно, связано с неполным развитием полового члена у мышей с нокаутом Kiss1r [19]. Эти результаты свидетельствуют о том, что рецепторы кисспептина важны, но не обязательны для определенного репродуктивного поведения самцов грызунов.
Более подробное изучение влияния ключевых лимбических областей мозга показало, что прямое введение кисспептина в MePD крыс-самцов вызывает множественные экс-связочные эрекции, как только достигается пороговая доза кисспептина [1]. И наоборот, совместное применение антагониста рецепторов кисспептина блокирует эту эректильную реакцию на кисспептин. Кроме того, инфузия кисспептина в боковой желудочек головного мозга не вызывает эрекции, что указывает на локальную специфичность вышеупомянутых эффектов при MePD. Кроме того, наблюдение, что уровень ЛГ сравнительно повышался как после прямого MePD, так и после внутримозгового желудочкового введения кисспептина, но эрекция возникала только после введения MePD, предполагает, что механизм, посредством которого введение MePD кисспептина вызывает эрекцию, не зависит от уровня ЛГ (и, предположительно, ГнРГ). Эти результаты указывают на то, что кисспептин, воздействуя на родственный ему рецептор, особенно в MePD, может вызывать экстраполярную эрекцию у крыс. Точный механизм, лежащий ниже по потоку от рецептора кисспептина, вызывающий эректильную реакцию, в настоящее время неясен и может происходить за счет взаимодействия с другими системами нейротрансмиттеров.
Также были оценены другие формы репродуктивного поведения мужчин, опосредуемые миндалиной. Когда взрослые самцы мышей получают двусторонние стереотаксические инъекции MePD вирусной конструкции DREADD, наблюдаются сопоставимые уровни копулятивного поведения (нарастание, интромиссия и эякуляция) в присутствии и отсутствии нейрональной активации кисспептином MePD [16]. Это означает, что нейроны кисспептина MePD могут играть ограниченную роль в этом репродуктивном поведении у мышей-самцов в этой модели [16]. Влияние кисспептина на другие лимбические области мозга и взаимодействие с другими системами нейротрансмиттеров при модуляции мужского репродуктивного поведения требует дальнейшего изучения.
Сексуальная обработка мозгом
Недавнее исследование предоставило первые данные о роли кисспептина в сексуальной и эмоциональной обработке мозга людьми посредством рандомизированного двойного слепого перекрестного плацебо-контролируемого исследования с участием 29 здоровых молодых гетеросексуальных мужчин [20]. Лимбическая система была активирована с помощью валидированных тематических заданий с картинками во время функциональной МРТ (включая сексуальные, несексуальные отношения в паре, негативные и нейтральные фотографии). Периферическое введение кисспептина усиливает лимбическую активность мозга, особенно в ответ на образы секса и привязанности. Более того, это усиление коррелирует с поведенческими показателями вознаграждения, влечения и снижения сексуального отвращения, обеспечивая ключевую функциональную значимость. Примечательно, что эти наблюдения происходят без каких-либо изменений в других гормонах, которые, как известно, влияют на лимбическую активность мозга, включая тестостерон, окситоцин и кортизол [20]. Эти результаты весьма актуальны при рассмотрении терапевтической роли, которую кисспептин может играть в лечении сексуальных и эмоциональных клинических расстройств.
На успешное размножение влияют социальные модели поведения, такие как настроение, страх и тревожность. Последние данные показывают, что кисспептин также играет важную роль в регуляции этих социальных форм поведения, имеющих отношение к репродукции, в исследованиях, подробно описанных ниже.
Настроение и эмоции
Существует временная связь между настроением и репродукцией, при этом негативное настроение ухудшает репродуктивный успех [1]. У самцов грызунов дозозависимые антидепрессантоподобные эффекты кисспептина наблюдаются при введении путем внутримозговой внутрижелудочковой инъекции во время модифицированного теста принудительного плавания, о чем свидетельствует значительное снижение неподвижности, но увеличение подъема и увеличение времени плавания [21]. Предварительное лечение антагонистом альфа-адренергических рецепторов (феноксибензамином или йохимбином) или неселективным антагонистом 5-НТ2 серотонинергических рецепторов (ципрогептадином) блокирует эти эффекты. Это говорит о том, что передача сигналов кисспептином оказывает антидепрессантоподобные эффекты у грызунов, опосредованные альфа-адренергической и 5-НТ2-серотонинергической системами [21].
Антидепрессивное действие кисспептина на грызунов повышает вероятность того, что аналогичные преимущества проявляются и у людей. В ранее упомянутом исследовании функциональной нейровизуализации у мужчин периферическое введение кисспептина усиливает фронтальную активность мозга (критически важную для регуляции негативного настроения человека) в ответ на негативные изображения [20]. Кроме того, в соответствии с вышеупомянутым исследованием на грызунах, прием кисспептина снижает негативное настроение [20]. В совокупности эти результаты имеют важное значение при рассмотрении потенциальной терапевтической роли терапии на основе кисспептина при психосексуальных расстройствах и расстройствах настроения.
Страх
Страх является установленным медиатором нарушения репродуктивной функции, и была изучена роль кисспептина в модуляции страха у рыб. Примечательно, что кисспептиновая система демонстрирует разнообразие у разных видов рыб, включая различия в анатомическом строении кисспептиновых нейронов [1]. У рыбок Данио существуют два гена кисспептина: kiss1 с нейронами, экспрессируемыми в вентромедиальной хабенуле, и kiss2 с нейронами, расположенными в гипоталамическом ядре, которое служит основным регулятором гонадотропинов. Однако существуют различия относительно того, какой из генов кисспептина отвечает за выработку гипофизотропного ответа у разных видов рыб. Во время реакции страха, вызванной пахучим сигнальным веществом (AS) у самцов рыбок Данио, kiss1 и гены, связанные с серотонином, значительно снижаются, в то время как введение кисспептина ослабляет эту реакцию страха. В частности, эта вызванная страхом реакция опосредуется рецепторами подтипа 5-HT1A и 5-HT2. Таким образом, взаимодействие между кисспептином и серотониновой системой, по-видимому, играет центральную роль в модуляции страха у рыбок Данио и ранее упомянутых эффектах антидепрессантов у грызунов.
Тревога
Взаимосвязь между тревогой и репродуктивным успехом хорошо известна. Как острый, так и хронический стресс-индуцированный кортикостерон плазмы приводит к подавлению гипоталамической передачи сигналов кисспептином у грызунов [1], предполагая взаимодействие между кисспептином и гипоталамо–гипофизарно-надпочечниковым путем (HPA). Влияние кисспептина на ось HPA, двигательное поведение и терморегуляторную функцию исследовали путем внутримозгового введения кисспептина грызунам [22]. Это приводит к стимуляции оси HPA со значительным повышением базальных уровней кортикостерона, а также к выраженной спонтанной двигательной активности и индукции гипертермии, связанной с тревогой [22]. Напротив, внутрибрюшинное введение кисспептина не изменяет базальную или вызванную стрессом активность оси у взрослых крыс-самцов. Это означает, что, хотя некоторые поведенческие эффекты кисспептина могут быть опосредованы взаимодействием с другими эндокринными путями, такими как ось HPA, также могут существовать различия между центральным и периферическим введением.
Признано, что гонадные стероиды играют важную роль в регуляции поведения, связанного с тревогой, у грызунов. Однако проведение экспериментов на мышах с нокаутом Kiss1r или подвергнутых гонадэктомии, приводит к отсутствию гонадных стероидов. В недавнем исследовании поведения, связанного с тревогой, на грызунах для обеспечения нормальных уровней циркулирующего тестостерона у мышей-самцов, у которых был удален Kiss1r, Kiss1r в нейронах GnRH был выборочно сохранен. Используя эту методологию, мыши проводили в два раза больше времени на открытых рукавах возвышенного крестообразного лабиринта по сравнению с контрольной группой, что предполагает, что сигналы кисспептина жизненно важны для тревожных нейронных цепей в ответ на страх высоты.
Напротив, избирательная активация нейронов кисспептина в MePD взрослых мышей-самцов двусторонними стереотаксическими инъекциями вирусной конструкции DREADD приводит к значительному увеличению времени социального взаимодействия [16]. Это проявляется в более длительном пребывании в распростертых объятиях лабиринта с повышенным плюсом [16], что свидетельствует о снижении тревожной реакции. У людей периферическое введение кисспептина не оказывает наблюдаемого влияния на тревожность [20].
В совокупности эти исследования указывают на то, что связи между кисспептином и тревожностью требуют дальнейшего выяснения, особенно при рассмотрении терапевтической роли терапии на основе кисспептина. В настоящее время видовые и методологические различия приводят к возникновению анксиогенных [1,22], анксиолитических [16] или отсутствующих тревожных эффектов [1,20] эффектов передачи сигналов кисспептином.
Агрессия
Территориальное и агрессивное поведение являются эволюционными проявлениями, обычно связанными с конкуренцией за возможности спаривания и, таким образом, определяющими репродуктивный успех. Было исследовано влияние кисспептина на связанное с ним территориальное и агрессивное поведение, как в лабораторных, так и в полевых условиях, у самцов ящерицы с боковыми пятнами. Хотя лечение кисспептином значительно влияет на концентрацию тестостерона в циркулирующей крови, как и ожидалось, оно не изменяет агрессивное поведение по сравнению с носителем.Однако лица, демонстрирующие больший уровень циркулирующего тестостерона, также демонстрируют более территориальное поведение, что подтверждается демонстративными действиями. Таким образом, это подразумевает косвенное влияние кисспептина на агрессивное поведение через активацию оси HPG и последующее высвобождение тестостерона. Изучение того, оказывает ли кисспептин прямое (не опосредованное тестостероном) воздействие на территориальное и агрессивное поведение, остается областью будущих исследований.
Итак, в заключение, сформируем главные выводы о препарате kisspeptin-10:
Улучшение репродуктивной функции: Kisspeptin-10 играет ключевую роль в регуляции репродуктивной системы, стимулируя высвобождение гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH), что способствует улучшению репродуктивной функции у мужчин и женщин.
Потенциальное лечение бесплодия: Исследования показывают, что kisspeptin-10 может быть эффективен в лечении некоторых форм бесплодия, особенно тех, которые связаны с недостаточной секрецией гонадотропинов.
Улучшение полового созревания: Kisspeptin-10 участвует в инициировании и регуляции полового созревания, что делает его важным для нормального развития и функционирования репродуктивной системы у подростков.
Безопасность и минимальные побочные эффекты: Kisspeptin-10 демонстрирует высокий профиль безопасности и вызывает минимальные побочные эффекты по сравнению с другими гормональными препаратами, что делает его привлекательным для клинического применения.
Перспективы в онкологии: Предварительные исследования указывают на возможное использование kisspeptin-10 в лечении некоторых видов рака, особенно тех, которые связаны с репродуктивной системой, благодаря его способности модулировать сигнальные пути, связанные с ростом и распространением опухолей.
Удобство применения: Препарат kisspeptin-10 обычно вводится инъекционно, что позволяет точно контролировать дозировку и частоту применения, обеспечивая эффективность и удобство для пациентов.
Эффективность при гипогонадотропном гипогонадизме: Kisspeptin-10 может быть полезен в лечении гипогонадотропного гипогонадизма, стимулируя секрецию гонадотропинов и восстанавливая нормальную репродуктивную функцию.
Список источников:
© 2025 АнкеБио. Magazin nootropov Biohaker
127299, г. Москва, ул. Шоссе Энтузиастов, 56 стр. 32
+7 (495) 227-22-05
+7 (985) 227-22-05
Email: ankebiorus@gmail.com
Вы нашли для себя препарат, который хотите
приобрести по низкой цене и с гарантией
безопасной доставки?
Звоните нам
Мы Вам обязательно ответим!
